復旦大學等發現全新PGAM1別構抑制劑

近日，復旦大學藥學院周璐課題組聯手上海交通大學醫學院沈瑛課題組和上海中醫藥大學陳紅專課題組發現，新型磷酸甘油酸變位酶1（PGAM1）別構抑制劑對非小細胞肺癌的增殖和轉移具有抑制作用。北京時間10月10日晚，研究成果以《磷酸甘油酸變位酶1的新型變構抑制劑抑制非小細胞肺癌的生長和轉移》（“A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”）為題在線發表于《細胞·代謝》（Cell Metabolism，影響因子22.415）。PGAM1作為糖酵解通路的重要功能酶之一，催化3-磷酸甘油酸（3-PG）轉化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促進葡萄糖代謝和能量生成。它通過調節3-PG與2-PG的轉化平衡來影響其他代謝通路，參與細胞內生物大分子合成和維持氧化還原穩態，對腫瘤細胞的增殖及轉移具有促進作用。研究表明，PGAM1在多種惡性腫瘤包括非小細胞肺癌中普遍高表達，且與不良預后呈正相關。因此，可以將PGAM1作為靶標開發靶向腫瘤代謝的抑制劑。聯合課題組運用多種技術手段，通過基于結構的藥物設計改造優化，得到了一種新型的PGAM1別構抑制劑，并將其命名為HKB99。這種抑制劑具有高選擇性、高活性、低毒性的優勢。研究顯示，HKB99通過抑制3-PG向2-PG的轉化阻斷細胞內生物大分子合成和破壞氧化還原穩態，使得非小細胞肺癌和厄洛替尼耐藥的肺癌細胞無法生長。此外，HKB99通過抑制PGAM1蛋白與ACTA2蛋白的相互作用進一步抑制非小細胞肺癌細胞的轉移。研究工作以小分子同時干預蛋白的酶和非酶功能的雙重作用，進一步驗證了PGAM1是一個治療肺癌的潛在藥物靶標，為開發具有全新作用機制的抗腫瘤藥物提供了新的方向。復旦大學藥學院2013級博士研究生黃科、上海交通大學醫學院2018級博士研究生梁倩和2016級碩士研究生周燁為論文的共同第一作者。上海交通大學基礎醫學院副研究員沈瑛、復旦大學藥學院副教授周璐和上海中醫藥大學教授陳紅專為論文的共同通訊作者，復旦大學藥學院為論文的第一單位。來自復旦大學藥學院、上海市轉化醫學協同創新中心、中國科學院上海藥物研究所、國家癌基因和相關基因重點實驗室、教育部細胞凋亡和分化重點實驗室、芝加哥大學化學系等單位的多名專家參與研究。國家自然科學基金委員會、上海市科委和上海市教委資助為該研究提供了支持。據介紹，周璐長期從事基于腫瘤代謝全新靶標的原創性藥物發現以及靶點蛋白與藥物分子的相互作用機制研究，利用藥物化學、化學生物學手段針對腫瘤代謝通路重要靶標酶PGAM1等設計合成小分子藥物并研究其作用機制。在Cancer Cell、Nature Chemistry、Nature Communications等雜志上以第一作者或通訊身份發表了多篇論文。